本片是《沉默的羔羊》十周年纪念日推出的续集，这一集故事仍然改编自作家托马斯哈里斯的小说。 从高度戒备的医院逃脱的汉尼拔（安东尼·霍普金斯 Anthony Hopkins 饰）恶习难改，继续寻找他的“猎物”，不料成了曾在自己刀下侥幸活命的梅森（加里·奥德曼 Gary Ol dman 饰）的猎杀对象。梅森是一个罪大恶极的恋童癖，曾经强暴过自己的亲妹妹，年轻的时候逃狱，并且接受过人魔汉尼拔·莱克特的心...
罗伊（尼古拉斯·凯奇 Nicolas Cage饰）是一个手段高超的职业骗子，他有一个大胆且贪心的伙伴法兰克(萨姆·罗克韦尔 Sam Rockwell饰)，他们一起搭档了很多年，几乎没有失过手。
同时，罗伊亦是一个精神强迫症患者。他爱干净，不允许别人穿着鞋走进他家；他谨慎，每次出门都要三番五次检查煤气和电源开关。法兰克为此帮他找了一位心理医生。
在心理医生的帮助下，罗伊找到了他失散多年的女儿...